Bir süre Asur egemenliği altında kalan yöre daha sonra prenslerin, İskender in eline geçti. İskender' den sonra Tarsus, tüm Kilikya ile birlikte Selökin der' in payına düştü. I.Ö. 246'da Mısır yönetimine geçtiyse de bir süre sonra geri alındı. I.Ö. 66 da Kilikya bir Roma vilayeti olunca, Tarsus' ta bunun merkezi durumuna getirildi. Tarsus' a tarihi bir önem kazandıran Cydunus(Tarsus Çayı) o dönemlerde kentin içinden geçmekteydi. Kleopatra ve Romalı komutan Marcus Antonius, Tarsus' a bu ırmak yoluyla gelmişlerdir.
Tarsus Hıristiyanlığın kurucularından Aziz Paul us'un doğduğu kent olarak da önem taşır. Ayrıca ünlü coğrafyacı Strabon I.Ö.I. yy da Tarsus' ta dil bilginleri filozof ve yazarların yaşadığını yazar. Tarsus' un tarihi, Müslümanlığın ortaya çıkışından kısa süre sonra, hareketli bir aşamaya girdi. Miladi 639 Hicri 17 Yılında Müslümanlar Tarafından Feth edilmesi ile Tarsus, Bizanslılardan Müslümanların eline geçmiş oldu. Tarsus Müslümanların Feth etmesi ile beraber çok sayıda el değiştirmiştir. Ta ki Hicri 761 / Miladi 1360 Yılına kadar bu el değiştirmeler olmuştur. Abbasi ve Emeviler dönemlerinde Özellikle Halife Memun döneminde Tarsus kentinde ilmi çalışmalara çok önem kazandırılmıştı.
965' te Bizanslılara geçen Tarsus bu dönemde Antakya Prensliğine bağlandı. 1083 yılında Anadolu Selçuklu Devletinin Kurucusu Süleyman Kutalmış tarafından Feth edilmişti. 1133'te Ermeni Prenslerinden Leon' un eline geçti. 1137' de Bizans imparatoru Yoannes Komneos, Tarsus' u geri geri aldıysa da, 1172 - 1173' te yöre yeniden Ermeni egemenliğine girdi.
Tarsus, 1300.yy 'dan sonra Memluklar' in ve zaman zaman da Ramazanoğulları ile Dulkadiroğluları beyliklerinin yönetimine geçti. Hicri 761, Miladi 1360 yılı Temmuz-Ağustos aylarında Memlükler, Ramazanoğulları ve Dulkadiroğulları beyliklerinin yardım ve teşvikiyle Halep ( veya Şam ) valisi Seyfeddin Bay Demir-el Harizmi'nin komutanlığında bir daha Ermenilere bırakılmayacak şekilde Tarsus tekrar alınır. 1516 da ise, Yavuz Sultan Selim' le Osmanlı topraklarına katıldı.
Tarsus 1571 de Kıbrıs Eyaletine bağlı bir sancak merkezi olduysa da, bir süre sonra Adana eyaleti sınırlarına alındı. 1832 de Osmanlı güçlerini yenen mısırlı İbrahim paşa, Adana ve çevresini ele geçirdi. 1839 da yeniden Osmanlı topraklarına katılan Tarsus, 1867 de Halep vilayeti Adana sancağının 1877 de ise Adana vilayeti Adana sancağının bir kazası oldu.
